第一次战争：公元528-531年。527年，刚刚继位的查士丁尼一世就任命22岁的贝利撒留为东征大元帅。528年，波斯先发制人，命大将扎基西斯率3万大军向拜占庭军发动猛烈进攻，在529年的尼西比斯首次战役中击败贝利撒留，并直扑上美索不达米亚平原上的战略重镇德拉城。530年的德拉城战役，波斯大军全军溃败，后来从叙利亚沙漠方向发动的多次进攻也在贝利撒留的巧妙反击下失败。531年，双方在卡尔基斯会战，波斯打退了贝利撒留的进攻。532年双方媾和，拜占庭撤回德拉城驻军，向波斯支付1000磅黄金。
第二次战争：公元540-545年。540年，库斯鲁一世率大军从首都泰西封出发，对拜占庭的幼发拉底防线发动突然袭击，先后攻下希拉波利斯、卡尔基斯，直捣叙利亚首都安条克。经过激烈战斗，波斯攻下该城，并大肆烧杀抢掠。543年，乘拜占庭内讧之机，库斯鲁一世进占亚美尼亚，全歼了前来进攻的3万拜占庭大军。544年，库斯鲁再次亲征上美索不达米亚，围攻首府埃德撒城数月之久，但未果而撤。545年，双方缔结5年停战协定，拜占庭收复波斯占领的全部领土，支付赎金2000磅黄金。
