王世充对程咬金十分优待，但程咬金和秦叔宝都非常讨厌王世充的为人，他们暗自寻找机会，准备另投明主。武德二年（619年）闰二月，王世充率军与唐军李世民部战于九曲，程咬金列阵迎战。忽然与秦叔宝等人在马上向王世充拱手道：“蒙受公的接待，很想报恩。但是公性情爱猜疑，身边又多小人，不是我们托身的地方，现在恭敬辞别！”然后与左右数十人跃马奔向唐军。王世充因惧怕程咬金等人的勇武，竟不敢追赶。
归唐之后程咬金和秦叔宝在李世民的麾下听令，跟随李世民南征北战，东征西讨，打败了宋金刚，活捉了窦建德，降服了王世充，并担任左一马军总管。每次交战他都身先士卒，战功卓著，被封为宿国公。
最后李氏终于扫平了各路势力，统一了全国。在扫荡群雄的过程中李世民战功显赫，威望如日中天，又形成了以秦王府谋士和勇将为核心的实力雄厚的政治集团。这严重威胁到了太子李建成的皇储地位。由于程咬金是李世民的骨干，李建成欲除之而后快。武德七年，李建成为了剪除李世民的左右羽翼，向唐高祖进谗把程咬金外调为康州刺史。程咬金坚决留在李世民的身边。武德九年（626年）六月，李建成和李元吉在夜宴的酒水中下毒，致使李世民饮酒后毒性发作，吐血数升，险些丢了性命。李世民意识到朝廷里的形势对自己十分不利，便决定先发制人，在玄武门伏击李建成和李元吉，夺取皇位。
程咬金参与了玄武门兵变的全过程，兵变后，程咬金拜授太子右卫率，升任右武卫大将军。贞观年间，程咬金历任泸州都督，左领军大将军，与长孙无忌等人世袭刺史，改封卢国公，授普州刺史。
唐高宗永徽六年（655年），程咬金升任左卫大将军。同年五月被授予葱山道行军大总管，率领右屯卫将军苏定方、右武卫将军王文度等人讨伐西突厥沙钵罗可汗。在战斗中王文度因私心假传圣旨，又蛊惑程咬金，致使程咬金下令屠杀已经投诚的胡人。班师回朝后，王文度被免官为民，程咬金也因事获罪免去官职。没多久，又起用为岐州刺史。程咬金自知年纪老迈，向朝廷请求退休，得到批准，从此在家颐养天年。麟德二年（665年），程咬金去世，朝廷追赠他为骠骑大将军、益州大都督，陪葬于唐太宗的昭陵。
