安东都护府始置于总章元年(668年)，初设于平壤城，之后不断迁徙，名称也时有变化。上元三年(676年)二月迁至辽东郡故城，即今辽宁省辽阳市;仪凤二年(677年)迁至新城，即今抚顺市城北高尔山山城;圣历元年(698年)六月改称安东都督府，神龙元年(705年)又恢复旧称;开元二年(714年)迁至平州，即今河北省唐山市东北;天宝二年(743年)迁至辽西故郡城，即今辽宁省锦州附近。至德年间(756一758年)以后，安东都护府逐渐废弃。
安东都护府是上都护府，具有以下职能：一是管理高句丽等东北边疆少数民族，平时对边疆少数民族进行“抚慰”，遇有边疆少数民族反叛则领兵“征讨”。二是对辖下都督府的都督、州刺史，以及辖区内的边疆少数民族首领等有监督统领之责，对有功者则“叙功”，对有过者则“罚过”。三是负责辖区内边境的安宁，防止外敌人侵。安东都护府的职责也不仅仅是总领政务，而是集军政为一身的边疆管理机构。
由于都护府是由“都护掌统诸蕃，抚慰、征讨、叙功、罚过，总判府事”。为了有效地实施对高句丽等东北各边疆少数民族的统治，唐王朝对安东都护府长官安东都护的人选也十分注意。如薛仁贵、唐休景、薛仁贵子薛讷、唐玄宗第十三子颖王、王玄志、高侃等多是有功的武将或王子。
安东都护府最初归河北道，开元七年(719年)归平卢军节度使管辖，二十年(723年)由幽州节度使统领，以后由于契丹的兴起，安东都护府对高句丽等东北边疆少数民族的管理职能逐渐削弱了。
