不料，蒋介石看完材料后却大为生气：“你们到底怎么搞的?叶翔之明明是一个好官员，为什么非要整他?”毛人凤哪敢置辩，灰溜溜地走了。他再一次领教了蒋经国的厉害，终于明白他自己是斗不过蒋经国的。
1955年，“保密局”改组为“情报局”，隶属“国防部”。毛人凤仍为“中华民国国防部情报局”首任“局长”。但是，权力已经大不如前。
此后，毛人凤精心策划了一个暗杀周恩来的计划——在周恩来乘坐的“克什米尔公主号”上安放定时炸弹，幸运的是周恩来阴差阳错，没有坐上这架飞机。暗杀失败，毛人凤偷鸡不成蚀把米，反倒给蒋介石带来很大麻烦，国际上的舆论全部指向国民党当局。从此，蒋介石对毛人凤彻底失望。
屡遭打击的毛人凤从1956年开始就胃口不佳，经常呕吐，后来入院治疗，确诊为癌症。当毛人凤成为“死老虎”之后，蒋经国还是显得很大度，主动拿钱叫毛人凤赴美治病。这下毛人凤更慌了，毛人凤被人称“笑面虎”是有道理的，他要收拾谁，都是先对谁好。看到蒋经国的善意，毛人凤觉得自己完了。
从美国治病归来的毛人凤，整日惴惴不安，癌细胞扩散。1956年10月14日，毛人凤因病去世，时年58岁。
