朱元璋去世后，皇太孙朱允炆即位，年号建文。建文帝即位之初除了进行一系列的必要的改革之外，便在大臣齐泰等人的提议下开始削藩。在先后削夺了五位藩王后，建文帝的矛头直指燕王朱棣。朱棣也立即采取行动，杀死了朝廷派到北京的驻守大臣，发动靖难之役。建文四年，朱棣占领了南京，建文帝不知去向。在群臣的“劝说”下，朱棣在南京即位，年号永乐。
永乐时期的一个重大事件就是郑和下西洋，而另一个壮举就是建造紫禁城。当时北方还不安定，随时都有战争的可能，南京距离较远，指挥不便，因此朱棣下旨建造紫禁城，准备迁都。1416年开始修建阿北京宫殿，公元1421年正式迁都北京。朱棣在文治上也颇有建树，《永乐大典》的编纂就足以证明。
《永乐大典》是解缙等人组织编修的，被誉为古代类书之冠。与清代的《四库全书》相比，《永乐大典》更具价值，因为他对古代的书集只是做了收集、整理、分类，并没有大的改动。而满清统治者编的《四库全书》对于反映民族战斗精神的作品尽量抽毁，对于不得不收录的名家名作则大肆篡改。因此《永乐大典》无愧于古代类书之冠的称号。
永乐十年以后，为打击北元蒙古残部，缓解其对明朝的威胁，朱棣开始了北征，而且随着年龄的增长，北征的频率越来越快。公元1424年7月，朱棣在第五次北征时，病逝于榆木川，在位二十二22年，终年六十五岁，葬于北京昌平天寿山下的长陵。
