在年轻的法兰西斯一世国王的领导下，法军再次入侵意大利。法兰西斯一世外表华丽、端庄，是一位诙谐幽默、和蔼可亲的文学和艺术卫士，但却欠沉稳，缺乏智慧和持久恒心，热衷于打猎和打网球，对朝政并无太大兴趣。
1525年冬天，法兰西人又一次围攻帕维亚城，西班牙人则再一次前来企图解救被围之城。法兰西人不仅已经构筑了围城工事，还在西班牙人接近路的一侧掘壕防守。西班牙人则在法兰西人堑壕40码以外处也挖了堑壕。因此，两军以堑壕相对。法军中部分雇佣兵的离去削弱了法军的实力，而西班牙军队也财力耗尽，决定发起攻击。西班牙人穿过了对方未部署警戒的防护墙，大部人马在拂晓前行军，绕过法军堑壕的远端。在黎明时分，西班牙人部队由原来的行军队形变为一种战斗纵队，与法军部队成直角对着法军部队。西班牙人的这次行军，使人联想起当年的贡萨洛率军渡过加里利亚诺河时的行军场景。至此，西班牙部队停下来组织防御，因为，他们知道，法军肯定会向他们发起攻击，以阻止西班牙人通过此地，切断法军与米兰基地的交通运输线。法军则担心，西班牙人会突然攻击自己尚未形成战斗队形的分散部队。于是，法兰西斯国王明智地以重骑兵立即发起攻击，以掩护其他部队的集结和形成战斗队形。这一决定带来了法军多个部队的连续攻击会战。
西班牙人将火绳枪兵部署在队形的两翼，重骑兵和德意志雇佣长矛兵在中间。法兰西斯一世自己率领一支法军重骑兵，成功地冲击了西班牙重骑兵，但在冲击西班牙纵深两个重步兵集团时，由密集的长矛兵组成的防护墙挡住了法军重骑兵的冲击。法军中的瑞士长矛兵紧接着又实施了一次冲击，指向火绳枪兵队形的翼侧。瑞士长矛兵并未越过西班牙轻步兵阵形，而是在火绳枪兵连绵火力面前停了下来。西班牙轻步兵在少量长矛兵的协助下，击败了瑞士长矛兵的攻击。在比克卡会战中，火器兵和胸墙发挥了较大的作用，致使瑞士兵的攻击无力。一位当时的历史学家写道，自比克卡会战后，“瑞士长矛兵一方面因为数量上的减少，但是更主要的是不再大胆鲁莽了。他们回到了瑞士山区。可以肯定，瑞士兵在比克卡会战中的伤亡，极大地影响了他们在以后几年里的作战。他们再也没有了以往的那种气势了。”
法军的最后一次行动是由他们的德意志雇佣步兵攻击西班牙军队中的德意志雇佣步兵。正当这两支雇佣兵集团冲撞在一起时，西班牙的轻步兵开始向法军长矛兵射击。同时，第二个德意志雇佣步兵方阵从翼侧攻击法军部队。西班牙重步兵击败了法军中的德意志雇佣步兵部队后，接下来又驱散了法军其余步兵在当天发起的最后一次冲击。西班牙军队包围了勇敢的法兰西国王和他的一群骑兵，最后打败了法军，俘虏了法兰西国王。
