1937年7月7日，日本侵略军向卢沟桥一带的中古军队发动进攻，并炮轰宛平城。驻守卢沟桥附近的国民党军第二十九军第三十七师第一一零旅在旅长何基沣的指挥下奋起抵抗，卢沟桥事变爆发，全国性抗日战争由此开始。是夜，日本军队进攻卢沟桥、中国军队奋起抵抗的消息送到了凤凰山毛泽东的住处。毛泽东摊开地图，用一个放大镜低头细看，边看边低声念道：“卢沟晓月，卢沟晓月……”
7月8日，延安发表《中国共产党为日军进攻卢沟桥通电》，通电疾呼“平津危急!华北危急!中华民族危急!”指出：“只有全民族实行抗战，才是我们的出路!”呼吁全中国同胞、政府与军队团结起来，筑成民族统一战线的坚固长城，抵抗日寇的侵略。同一天，毛泽东同朱德、彭德怀、贺龙、林彪、刘伯承、徐向前发表了《红军将领为日寇进攻华北致蒋委员长电》，要求实行全民总动员，保卫平津，保卫华北，收复失地，红军将士将为国效命，以达保土卫国之目的。(《中共中央文件选集》，第11册，中共中央党校出版社1991年版)此外，毛泽东与朱德致电驻北平的国民党第二十九军军长宋哲元，驻天津第三十八师师长张自忠，驻张家口的第一四师师长刘汝明，驻保定的第三十七师师长冯治安，请他们策励全军，为保卫平津二战，而保卫华北二战!红军准备随时调动，追随国军，与日寇决一死战!(《中共中央文件选集》，第11册，中共中央党校出版社1991年版)
紧接着，毛泽东出席党内外群众集会，发动群众进行全面抗战。7月13日，延安召开共产党和机关干部紧急会议。毛泽东出席并讲话。他在会上号召共产党员和抗日的革命者，应该沉着地完成一切必须的准备，随时出动到抗日前线。(《毛泽东年谱》，中卷1937.7-1945年.8，人民出版社，中央文献出版社1993年版)7月18日，延安市民众举行援助平津抗战大会，毛泽东出席大会并报告卢沟桥事变的经过及最近情况，到会者数千人。大会还通过了致第二十九军将士电，并为反对日本侵略中国举行了浩大的示威游行。
早在七七事变之前，中共中央革命军事委员会两位副总参谋长叶剑英、张云逸便分别在西安、广西从事建立统一战线工作。7月9日，毛泽东收到叶剑英的来电，叶报告，卢沟桥事变轰动全国，西安救国军团体向中共提出四项建议：(一)向南京及全国请求支派队援助二十九军。(二)红军立刻准备进行增援华北的动员。(三)电贺二十九军卢沟桥的英勇抗战。(四)派员前往华北组织抗日义勇军。毛泽东和张闻天当即复电叶剑英：请答复救国会及各方，我们同意他们的各项要求，并且正在做，请他们努力与政府、国民党党部及各界领袖协商，迅速组成对付大事变的统一战线，唯有全国团结才能战胜日本。为团结抗日，毛泽东特别注意搞好与在苏区周边的友军的关系。7月13日，毛泽东又致电在西安的叶剑英，指示他积极同中央军第十七路军及冯钦哉等接洽协商对日坚决抗战之总方针及办法。
