为应付突然事变，7月8日，毛泽民清理了手头的工作，待总主笔沈雁冰写完了最后一篇社论《讨蒋与团结革命势力》后，便一同辞掉《汉口民国日报》的工作，转入“地下”。
毛泽东整日为党和中国革命的重大问题奔走，无暇顾及家小，他把转移家眷回长沙的事托付给毛泽民安排。
这时，武汉三镇已经兵荒马乱，火车不好坐，反动军队沿途检查得很厉害。毛泽民关心地对周文楠说：“你准备一下，最好快点走，泽覃不在，走时我来送你。”
周文楠不慌不忙地说：“我有办法!”她找到一位在武汉国民政府中当文书的亲戚，请他帮忙开了一张通行证。这位挺着大肚子即将临盆的周文楠，撤退时，不仅掩护着两位同志去长沙，还为毛泽民带了一件行李，里面藏着一些重要文件和一把小手枪。
随后，毛泽民又安排大嫂杨开慧和3个孩子回到湖南板仓乡下。
7月15日，汪精卫在武汉公开叛变革命，正式作出“分共”的决定，对共产党人和革命群众实行大屠杀。
8月7日，在共产国际的帮助下，中共中央在汉口召开紧急会议(即“八七会议”)。在中国革命的危急关头，会议总结了大革命失败的经验教训，坚决纠正了以陈独秀为代表的右倾投降主义，确定实行土地革命和武装反抗国民党反动派的总方针，并把发动农民举行湘鄂粤赣秋收暴动作为当前党的主要任务。会议选举了中央临时政治局。毛泽东当选中央政治局候补委员。
在中央临时政治局分工之前，在中央主持工作的瞿秋白，曾征求毛泽东去上海中央机关工作的意见。毛泽东坚决表示，不愿去大城市住高楼大厦，他愿到农村去，上山结交绿林朋友。
8月12日，毛泽东作为中共中央特派员前往长沙，领导改组中共湖南省委和组织领导湘赣边界秋收起义。为了组织起义队伍，毛泽东曾不辞辛苦奔走在安源矿工与平江、浏阳、醴陵一带的农民自卫军之间。在各地党组织的帮助下，经过发动、组织，毛泽东将原国民革命军第四集团军第二方面军总指挥部警卫团，湖南平江、浏阳的农军，鄂南崇阳、通城的部分农民武装和安源的工人纠察队等，合编为工农革命军第一师，共5000余人，并制定了在湘赣边界地区举行武装起义的计划。
毛泽民也跟随毛泽东一起回到长沙，参加秋收起义的准备工作，负责军运和管理军需。他曾秘密潜回韶山，为起义部队筹措军饷。在赶往起义队伍途中，他不幸遭遇地方团防和反动武装逮捕，虽然机智地逃脱，却与毛泽东率领的部队失去了联系。为了追赶起义部队，毛泽民迅即组织了几个农民赤卫队员。他本人化装成商人，赤卫队员化装成轿夫和随从，昼夜兼程。可路过湘赣边界时，他们又被地主民团截住。民团见他们身带武器，说是有“赤匪”之嫌。毛泽民理直气壮地训斥说：“我是做生意的商人，外边兵荒马乱，我带了几个人，有几支枪，有什么大惊小怪的?”民团虽未发现可疑之处，却不让他们继续前进。毛泽民只得返回长沙。
9月9日，湘赣边界秋收起义爆发。起义军各团按照事先预定的部署，分别攻取平江、萍乡、醴陵、浏阳后，一齐向长沙推进，准备最后夺取长沙。这支中国共产党领导的第一支工农武装，在强敌的重兵包围之下，各路起义部队的军事行动均遭受严重挫折。在万分危急的时刻，毛泽东毅然决定，放弃原定攻取长沙的计划，迅速脱离容易遭受国民党军围攻的平江、浏阳地区，沿罗霄山脉南移，寻求立足点。在毛泽东的亲自指挥下，秋收起义的部队经过著名的文家市会合、三湾改编和古城会议，于10月27日到达井冈山茨坪，把革命的红旗插上了井冈山。
