不出耿恭所料，汉明帝18年春，北匈奴单于果然派左鹿蠡王率两万骑兵大举进攻车师国。为了表现汉朝的诚意，耿恭在军力极其薄弱的情况下，派司马率300人前去救援，结果全军覆没。匈奴乘胜攻占车师后部，杀死车师王安得，进而直迫金蒲城下，大有一口吞下戊校尉的气势。
但耿恭临危不乱，他让守兵在箭头上涂上一种药物，然后对匈奴士兵喊话说：“汉军的箭是神箭，中箭者的创口必定有怪异情况发生。”匈奴中箭者的创口果然发生溃烂，于是特别害怕。适逢暴风雨，耿恭率众趁势出击，猛攻敌军，杀死杀伤大量敌军，余敌惊恐万状，纷纷自我惊扰说：“汉兵是神兵，太可怕了”金蒲城围解。但耿恭知道，更惨烈的战斗还在后头。屯垦的任务暂时顾不得了，现在第一位的是战事。他立即着手做两件大事：一是招募勇壮以扩充军队，二是将防御据点由金蒲城转移到了水源较为充足且有险可守的疏勒城。
耿恭新居守的疏勒城仍属车师后部(在今新疆奇台县半截沟乡麻沟梁村)，城郭建于天山北坡山坡上，城旁有涧水流过，有固守的条件。当年夏7月，匈奴果然前来攻打耿恭。耿恭以逸待劳，先发制人，以所募数千人直冲敌阵，敌兵顿时七零八落，无力攻城。
但匈奴人狡猾地切断了水源，疏勒城边的山涧干涸了。在这种绝境，耿恭不仅身先士卒，“榨马粪汁而饮之”，同时率众于城中掘深井取水，在他的鼓舞和激励下，当井深达到十五丈以上时，终于井水涌出。匈奴人万没料到城中竟有水源，以为神助耿恭，无奈再次撤围而去。
然而此时整个西域的情势都异常严峻。在匈奴策动下，焉耆和龟兹连兵攻杀西域都护陈睦，己校尉关宠也被匈奴大军包围于柳中城并最终战殁，朝廷又因汉明帝驾崩而无暇发兵救援。本已遭受匈奴重压的车师国终于再次背叛朝廷，与匈奴连兵进攻耿恭了。面对这种内外交困的严重局面，耿恭与将士“推诚同死生，故皆无二心”，又得到车师后王夫人的暗中粮饷资助，故能一再挫败敌人的进攻。
但这终非持久之计。数月后，耿恭数千士兵只剩下几十人，粮食也吃光用尽了，匈奴开始了劝降攻势，以“封王，嫁公主”诱之。但耿恭越是绝境志弥坚。他手刃匈奴劝降使者以示誓死不降，“煮铠弩食其筋革”以示誓与疏勒共存亡。在公元75年那个大雪封山的冬季，耿恭和几十个饱受冻馁之苦的弟兄们，就是凭着为国尽忠的一腔热血，不仅顽强地活了下来，还使疏勒城成了匈奴人不可逾越的屏障。
