袁世凯的倒行逆施，导致了护国运动的爆发。曹锟部被派往四川镇压蔡锷的护国军。此战吴佩孚不仅取得了泸州、纳溪的胜利，而且还第二次救了曹锟的性命：吴佩孚进攻纳溪的护国军时，曹锟被高洞场的护国军围困在峡谷中不足一里的范围内，其所带的人马所剩无几，生命危在旦夕。
闻讯后第十六混成旅旅长冯玉祥曾建议以攻下纳溪解曹锟之围，吴佩孚不听劝阻，率领几十名骑兵冒死杀出重围，直奔高洞场，将曹锟救出。曹锟感激万分，誓与吴佩孚共进同退、不离不弃，并向袁世凯禀报了吴佩孚的功绩，吴佩孚被授予陆军中将。护国运动的风起云涌，使袁世凯遭遇称帝危机。
对此，吴佩孚劝曹锟要审时度势，极力主张采取“虚与委蛇，暗中联络各省”的一举两全之策。随着反帝制运动的不断高涨，袁世凯在位仅83天便被迫宣布取消帝制，旋即一命呜呼。
群雄失驾，北洋军阀遂分为直、皖、奉三大派系，各自为政。直系重要代表人物曹锟虽然一直热衷于袁世凯的复辟帝制活动，但得益于吴佩孚之计，且又手握重兵，因此继袁世凯之后，反对袁氏称帝、实际控制着北洋政府的皖系首脑段祺瑞对其仍然看重，将其提升为直隶督军，驻防保定。在吴佩孚建议及积极协助下，曹锟加强第三师军事训练，大规模扩军为五个混成旅。
功夫不负有心人，1917年7月张勋复辟，段祺瑞组织“讨逆军”，曹锟被任命为西路讨逆军总司令，吴佩孚为先锋率其精锐之师对丰台、天坛等处“辫子军”发起进攻，大获全胜。曹锟因此一役而兼直隶省长，吴佩孚更深得曹锟的信赖，曹锟对他是言听计从。
袁世凯的独裁统治被推翻，恢复了共和国体制，直系第一号人物冯国璋当上了代理总统，段祺瑞重任总理职务。由于北洋政府拒不执行《临时约法》和召开国会，孙中山在广东成立了护法军政府，在南方一些军阀的支持下，组成湘桂联军准备北伐。段祺瑞兵分东西两路南下镇压。
1918年2月，西路统帅曹锟令吴佩孚以代理第三师师长身份任前敌总指挥。吴佩孚连克岳州、长沙、衡阳等湘中重镇，被称为“常胜将军”。
攻湘首功应属吴佩孚，但段祺瑞却把“湖南督军”的宝座让给了自己的心腹张敬尧，吴佩孚只捞得了“援粤军副总司令”的虚衔，“直系打仗，皖系做官”。吴佩孚十分气愤，同年6月在攻下通向西南的门户——湖南最重要的战略要地衡阳后，便按兵不动，第三师全体罢战。
为了拉拢吴佩孚继续为自己卖命，情急之下段祺瑞任命曹锟为四川、广东、湖南、江西四省经略使，成为民国以来最大的地方官，望曹锟能督军南下，而且还把吴佩孚封为与督军官阶相等的“孚威将军”，但曹锟、吴佩孚并不领情。
考虑到“久戍于外，直隶根本之地，未免空虚，倘有疏虞，便无退步”，曹锟率兵北归保定。吴佩孚甚至联合北洋军将领通电南方主和，且誓言今生“不做督军，不住租界，不结外人，不借外债”。
吴佩孚衡阳“罢战”，使此前一直暗斗着的直、皖两派保持“面和”的态势转入到公开的分裂。为避免直系主和派的报复，迫于形势，段祺瑞以退为进愿与冯国璋一起下台，与直系、皖系皆交好的清翰林出身的北洋元老徐世昌被推选为中华民国第五任大总统，但北京政府的实权仍掌握在参战督办段祺瑞手中。
以此为转折点，曹锟、吴佩孚替代冯国璋逐渐成为直系实力人物，直系势力崛起且发展迅猛，最终得以主导北洋政府。湘省一战，吴佩孚由主战变成了主和，此惊人之举让吴佩孚脱颖而出，尔后其声望远远超过自己的老上司曹锟，成为北洋军阀的中心人物。
