1958年1月杭州会议、南宁会议，3月成都会议，毛对周逢会必批。这期间给毛煽风点火的主要有柯庆施等人。其时全国上下都在狂热兴奋之中，连一些严肃的科学家也在为毛的“跃进”奇迹找科学依据。毛正在兴头上，党的领导集团，甚至全国人民都在兴头上。只有周恩来、陈云等少数领导人清醒，他们能与毛翻脸而力挽狂澜吗?当然不能。周这时连话语权也没有了。在1月南宁会议上，毛说周是“促退派”，影响了各部委、省委的情绪，并举着柯庆施的一篇鼓吹“跃进”的文章质问周：“恩来，你是总理，你能写出这样的文章吗?”这已不只是翻脸，是很不给面子，甚至有点逼宫之态了。但是周忍了，回京之后就主动提出辞职，毛又不许。他只好再忍。结果是1958年的全国胡来(时隔半个世纪，2008年胡锦涛总书记在纪念改革开放30周年大会上对党史上的这种头脑发热、自乱其政的现象用了一个新词：“折腾”)。
经过从1959年开始的三年困难时期，最后那场“大跃进”的闹剧以毛错、周对收场;但并未见到毛有什么正式的自我批评，或对周的褒奖。经过这次较量，周已完全明白用翻脸的办法解决问题是根本不可取的。
周恩来与毛的第二次大分歧是关于“文化大革命”。这是政治路线之争。
自1956年毛与周恩来、陈云在经济思想上发生分歧后，渐渐又与刘少奇、周恩来等在政治路线上发生分歧，主要是对中国社会基本矛盾的分析和形势的估计。先是对城乡社会主义教育运动(即“四清”运动)有分歧，直发展到对“文化大革命”意见相左。在“四清”运动之初，毛提“党内走资本主义道路的当权派”，刘少奇不理解，他说有个别人要走资本主义的路还可以，怎么会有一个“派”呢?他万没想到“文化大革命”事起，已不只是一个“派”的问题，而是全部打倒，连他这个主席也不能自保(叶剑英曾有一词咏“文革”：“串连炮打何时了，罢官知多少?”)。最高层唯一保留下来还在工作的旧人就只有周一人了。
和1956年处理经济问题不一样，这次毛批准成立了一个“文革小组”，凌驾于党中央、国务院之上。周这个总理对“文化大革命”的反对已不能
