总兵告状，几乎被杀
咸丰二年(1852年)，太平军从广西入湘，长沙危急，左宗棠在郭嵩焘等人的劝勉下应湖南巡抚张亮基力邀，到巡抚衙门参赞军事。
左宗棠“昼夜调军食，治文书”、“区画守具”。太平军围攻长沙三月不下，只好撤围下岳州而去。
张亮基因战功升任湖广总督，不久又调至山东，左宗棠均相随。
后来，张亮基遭满人胜保弹劾而罢官。左宗棠返回湘阴继续过着他半耕半读的悠闲日子。
1854年3月，左宗棠应湖南巡抚骆秉章之邀，第二次入佐湖南巡抚幕府，长达6年。
其时，太平军驰骋湘北，长沙周围城池多被占领，而湘东、湘南、湘西广大贫民连连举事，此起彼伏。
左宗棠焦思竭虑，日夜策划，辅佐骆秉章革除弊政，开源节流，稳定货币，大力筹措军械、船只等。骆秉章对他言听计从，“所行文书画诺，概不检校”。
不久，湖南“内清四境”——石达开被逼出湖南;“外援五省”——为在鄂、赣、皖等省前线作战的清军调拨粮饷、军械、船只。
1856年，左宗棠因接济曾国藩部军饷以夺取被太平军所占武昌有功，被封为兵部郎中。
1859年，左宗棠恃才傲物得罪了永州镇总兵樊燮。樊燮一状告到京城，说左宗棠是“劣幕”。
咸丰下令湖广总督官文处理，若属实则将左宗棠就地正法。
朝廷很多官员都为左宗棠说情翰林院侍读学士潘祖荫向咸丰写了一道奏疏，提到:“国家不可一日无湖南，即湖南不可一日无宗棠也。”
咸丰终于心动，赦免了左宗棠。
边平乱边开洋务
1860年，太平军攻破江南大营后，左宗棠奉诏以四品京堂衔候补，随钦差大臣、两江总督曾国藩襄办军务。
同治元年(1862年)，左宗棠组建中法混合军，称“常捷军”，并扩充中英混合军，先后攻陷金华、绍兴等地，升闽浙总督。
1864年3月，左宗棠攻陷杭州，控制浙江全境，被封为一等恪靖伯。
随即，左宗棠奉命率军入江西、福建追击太平军李世贤、汪海洋部，至1866年2月将二人歼灭于广东嘉应州(今广东梅县)。
1866年，左宗棠上疏奏请设局监造轮船，获准试行，即于福州马尾择址办船厂，派员出国购买机器、船槽，并创办求是堂艺局(亦称船政学堂)，培养造船技术和海军人才。
1867年，左宗棠奉命为钦差大臣，督办陕甘军务，率军入陕西围剿西捻军和西北反清回民军。
陕甘任间，左宗棠继续从事洋务，创办兰州制造局(即甘肃制造局)、甘肃织呢总局(即兰州机器织呢局)，后者为中国第一个机器纺织厂。