1966年，“文化大革命”爆发，一些老干部一夜之间成了“三反分子”，吴桂贤感到很不理解。她到北京学习时，总是把毛主席、周总理的讲话认真记在笔记本上。回到单位后，她努力按照党中央的政策办事，制止“造反派”的一些过激行为。1968年，“文化大革命”的斗批改告一段落，各地开始成立革命委员会。吴桂贤作为“老中青”三结合的青年干部被提拔到陕西省革命委员会，又连续在党的“九大”、“十大”、“十一大”上被选为中央委员。
非常时期的需要 走上副总理岗位
1975年，是中国历史上一个关键时刻。一方面，在周恩来的大力支持下，邓小平出来主持工作，积极进行治理整顿，纠正“文化大革命”中的错误。另一方面，“四人帮”也在加紧纂党夺权，大搞“批林批孔批周公”。毛泽东为了培养革命接班人，提出要从工农兵中选拔干部。当时，需要从工人中选拔一名副总理，而且要求是女性。
张春桥、王洪文等人提出上海的造反派头头王秀珍。周恩来觉得不行，这样势必增大“四人帮”的势力，就提出从西北的工人劳模中选拔一人，于是就提出了吴桂贤。周恩来连夜打电话给陕西省革命委员会主任李瑞山，速调吴桂贤的档案到中央，经中央组织部审查后呈报毛泽东，毛泽东批示同意，这才火速电召吴桂贤进京受命。
吴桂贤到北京后，心中忐忑不安，不知道要她干什么。周恩来找她谈话，她问总理：“让我来北京有什么任务?”周总理笑吟吟地说：“有大任务啊，让你当国务院副总理!”吴桂贤大吃一惊：“不行，不行，我干不了!”周总理说：“许多事情并不是人一生下来就会干，我这个总理也是在干中学会的，况且还要经过全国人大的选举任命呢。”在四届一次全国人大会议上，经选举后任命吴桂贤为国务院副总理，那年，她37岁，成为我国历史上第一位女副总理，也是最年轻的副总理。
到了北京当副总理，吴桂贤仍然每月只拿西北国棉一厂76元的工资。她还是中央政治局候补委员，无论是在政治局开会或在国务院开会，喝茶水要交2角钱的茶叶费。吴桂贤每次都只喝白开水，不喝茶水。服务员问她：“吴副总理，您为什么不喝茶?”她笑笑说：“我不爱喝茶，怕睡不着觉。”每次在人民大会堂参加宴会，她都要按规定交餐费。她分管纺织部、卫生部和工青妇工作。按照毛主席的指示，吴桂贤与陈永贵实行三三制，即每年三分之一时间在中央工作，三分之一时间回原单位劳动，三分之一时间到各地调查研究。1975年9月，经毛主席批准，吴桂贤回到西北国棉一厂参加劳动。赵梦桃小组的姐妹们兴高采烈：“吴大姐又回来了!当了副总理还和咱工人一个样，这才是共产党的好干部!”
