归国后，她和留学时代的友人魏道明在上海公共租界合作开设律师事务所。她也成为中国历史上第一位女性律师。1926年（民国15年），南方政府派的大学教授杨杏佛被上海当局逮捕之际，郑毓秀担任其辩护律师，使其获得释放。同年4月，她当选西山会议派的国民党第二届候补中央监察委员。
