公元前 127年，匈奴贵族集结大量兵力，进攻上谷、渔阳。武帝派卫青率大军进攻久为匈奴盘踞的河南地(黄河河套地区)。这是西汉对匈奴的第一次大战役。卫青率领四万大军从云中出发，采用“迂回侧击”的战术，西绕到匈奴军的后方，迅速攻占高阙(今内蒙古杭锦后旗)，切断了驻守河南地的匈奴白羊王、楼烦王同单于王庭的联系。然后，卫青又率精骑，飞兵南下，进到陇县西，形成了对白羊王、楼烦王的包围。匈奴白羊王、楼烦王见势不好，仓惶率兵逃走。汉军活捉敌兵数千人，夺取牲畜一百多万头，完全控制了河套地区。因为这一带水草肥美，形势险要，汉武帝在此修筑朔方城(今内蒙古杭锦旗西北)，设置朔方郡、五原郡，从内地迁徙十万人到那里定居，还修复了秦时蒙恬所筑的边塞和沿河的防御工事。这样，不但解除了匈奴骑兵对长安的直接威胁，也建立起了进一步反击匈奴的前方基地。卫青立有大功，被封为长平侯，食邑3800户。
匈奴贵族不甘心在河南地的失败，一心想把朔方重新夺回去，所以在几年内多次出兵，但都被汉军挡了回去。公元前 124年春，汉武帝命卫青率三万骑兵从高阙出发;苏建、李沮、公孙贺、李蔡都受卫青的节制，率兵从朔方出发;李息、张次公率兵由右北平出发。这次总兵力有十几万人。匈奴右贤王认为汉军离得很远，一时不可能来到，就放松了警惕。卫青率大军急行军六、七百里，趁着黑夜包围了右贤王的营帐。这时，右贤王正在帐中拥着美妾，畅饮美酒，已有八九分醉意了。忽听帐外杀声震天，火光遍野，右贤王惊慌失措，忙把美妾抱上马，带了几百壮骑，突出重围，向北逃去。汉军轻骑校尉郭成等领兵追赶数百里没有追上，却俘虏了右贤王的小王十余人，男女一万五千余人，牲畜有几百万头。汉军大获全胜，高奏凯歌，收兵回朝。
汉武帝接到战报，喜出望外，派特使捧着印信，到军中拜卫青为大将军，加封食邑8700户，所有将领归他指挥。卫青的三个儿子都还在襁褓之中，也被汉武帝封为列侯。卫青非常谦虚，坚决推辞说：“微臣有幸待罪军中，仰仗陛下的神灵，使得我军获得胜利，这全是将士们拚死奋战的功劳。陛下已加封了我的食邑，我的儿子年纪尚幼，毫无功劳，陛下却分割土地，封他们为侯。这样是不能鼓励将士奋力作战的。他们三人怎敢接受封赏。”汉武帝随后又封赏了随从卫青作战的公孙敖、韩说、公孙贺、李蔡、李朔、赵不虞、公孙戎奴、李沮、李息、豆如意等。
