匈奴小股人马侵入时，赵军假装败走，并抛下数千民众给敌人。匈奴单于贪得民众财物，便率大军入侵赵地。李牧则设奇阵，用两翼包抄战法出其不意包抄匈奴军，一举歼灭匈奴骑兵10余万人。接连又灭掉蟾褴，攻破东胡，降服林胡，单于落荒而逃，以后10多年不敢接近赵国边城。此战是先秦战争史中以步兵大兵团全歼骑兵大兵团的典型战例。对后世以步制骑的战术有着深远的影响。
由于李牧确保了赵国北部边境的安全，使赵国君臣能无后顾之忧地对付来自西边强秦的兼并战争，实际上，蔺相如、廉颇、赵奢等人在政治军事斗争上的每一个胜利，都是与李牧的协作支持分不开的。
约在孝成王二十年(前246年)，他曾因国事需要调回朝中，以相国身份出使秦国，定立盟约，使秦国归还了赵国之质子。两年后，悼襄王继位。当时，赵奢、蔺相如已死，廉颇与乐乘均出走他国，李牧成为朝中重臣。此时，秦国迅速地兼并了魏国的大片土地，迫使魏国屈服之后，把主要兵力指向赵国。当时的燕国也趁赵国虚弱之际趁火打劫。于是，悼襄王二年(前243年)，他受命对燕作战，带兵攻取了燕的武遂(今河北徐水县西)、方城(今河北固安县南)。赵王迁二年(前234年)，秦大将樊於期攻取赵的平阳(今河北临漳县西)、武城(今山东武城县西)，杀赵将扈辄，斩首10万。三年(前233年)，又带重兵攻打赵国。赵派李牧为大将军，大破秦军于宜安(今河北高城县西南)，秦军大败。樊于期仅率少数亲兵冲出重围，畏罪潜逃燕国。秦王暴怒，以金千斤，邑万家购求樊于期之首。可见此次大胜对秦打击沉重，而赵得到喘息之机。因功大，李牧被封为武安君。
赵王迁四年(前233年)，秦再度出兵攻赵之番吾(今河北平山县)，李牧出击，秦军败逃，但赵的军力损失也很大。当时韩、魏已听命于秦，尾随秦军攻赵，李牧为此又向南进军，抵御韩、魏的进攻。
赵王迁七年(前229年)，秦国大将王翦大举攻赵国，率上党兵卒直下井陉(今河北井陉县)，杨端和率河内兵卒进围赵都邯郸。赵国派李牧、司马尚倾全军抵御，一直相持到第二年。赵国由于连年战争，再加北部代地地震，大面积饥荒，国力已相当衰弱，而更大的忧患还在朝中，昏聩的赵王迁，对那个诬陷过廉颇的秦国间谍郭开宠信不疑。秦国在战场上不能速胜，便又行反间故计，重金贿赂郭开，使其诬告李牧、司马尚谋反。赵王迁不作分析，马上派赵葱及齐将颜聚取代李牧。李牧为社稷军民计，拒交兵权，继续奋勇抵抗。赵王、郭开便暗中窥探，乘其不备之时，加以捕获残杀，并罢黜废免了司马尚。三个月后，王翦大破赵军，杀死赵葱，俘虏了赵王迁及颜聚，攻取邯郸，灭掉了赵国。
