1939年，山本出任海军联合舰队司令官。1940年7月，近卫内阁与德、意签订了轴心条约。山本知道日本80%的战略物资都要从英美控制区供应，所以认为该条约不利于日本，并警告近卫首相，若与英美开战，前六个月还可以坚持，之后他也毫无信心。
稻川先生告诉记者，偷袭珍珠港是一次很大的冒险，而且是山本五十六直接做的作战计划，战前山本曾多次到美国学习工作，山本本人非常清楚美国的实力。“但是在当时的情况下，他曾全力反对向美国开战，他主张和议。原因有三：1.日本生产力远不及美国(美比日强大概六倍)，于长久战不利;2.军需资源大部分由美、英提供，一旦开战，资源补给必会受阻;3.日本必定面临大灾难。但当时日本国内军国主义激昂，强迫海军部妥协。因为如果与美开战，海军将会是最重要的力量，所以山本五十六的立场曾一时引起了很多人的关注和不满。山本到最后终于应承天皇出兵，出任海军部总司令。”
1941年6月，德国进攻苏联，日本军国政府面临着向南和向北的选择，那时山本提出了进攻珍珠港的具体计划，并且进行了充分的准备和严格的训练。1941年10月，主张与美国和谈的近卫内阁被迫下台，东条英机出任首相。由于谈判中，美国拒绝让步，并且英美在南太平洋的战略防御日趋加强。日本终于失去了耐心。
1941年12月7日，日本偷袭珍珠港。因为要倾巢而出，当时这个计划，很多参谋成员都大力反对，认为太冒险;但山本一意孤行，最后获准出击。海军派出六艘航母，分别为赤城、加贺、飞龙、苍龙、瑞鹤和翔鹤，辅以423架战机。漫天战机疯狂轰炸珍珠港。“当时山本一再叮嘱外交部要在空袭前宣战，但是日本当时政府事务处理缓慢，日军行动被指为‘偷袭’，激怒了美国。令他更不安的是当时美军的航空母舰不在珍珠港，未能一同击毁，今后必定惹来一番血战。”
