人所共知，“文革”中“四人帮”不可一世。作为“文革”中的“红人”，纪登奎不可能超然物外，他与“四人帮”必然存在某些联系，乃至追随。正因如此，许世友甚至说纪登奎是“造反起家”，“基本是跟‘四人帮’走的”。
据《话说纪登奎》(《贵阳文史》2008年第5期)披露，毛泽东在点名批评“四人帮”的同时，说过这样的话：“登奎有的事不和我说，也不和总理讲，却是找江青、春桥讲，政治局大多数，他都不讲，不团结多数，只找少数人，这是什么性质呢?一个政治局委员要和政治局，要和党中央保持一致，而不是和几个人保持一致。”毛泽东的这段话说明纪登奎对“四人帮”确实有所追随。
毛泽东虽然批评了纪登奎，但对他仍是信任的。纪登奎对主席的指示也仍是坚定不移地执行的。如1976年3月在中央政治局会议上“批邓”时，纪登奎说：“小平同志是旧病复发，没有吸取1966年的教训，没有按照毛主席的意见抓好革命的方方面面，而是继续和那些死不改悔的走资派纠缠不清，以后，小平的问题升级了，也是由此而来的。”
纪登奎虽然有时紧跟“四人帮”，但和他们还是保持了相当的距离，特别是华国锋被确定为接班人后，纪登奎表示拥护。在讨论毛远新的去留和江青的具体工作安排上，他支持了华国锋，以致江青等人恨恨地说：“真是人走茶凉，主席尸骨未寒，连纪登奎都敢和我们顶嘴了。”
纪登奎在思想、品德、性格、作风等方面与“四人帮”确实有不同之处，后来“四人帮”也把纪登奎视为异己，有时不仅排斥他，甚至诬陷他。所以，有人说“纪登奎与‘四人帮’不是一路人”，此话是有一定道理的。正因为如此，在某些问题上，纪登奎与“四人帮”产生了一些矛盾。
1974年，紧随“四人帮”的迟群和谢静宜在清华大学“批林批孔”大会上讲话时，除讲了“批林批孔”，还强调批“走后门”问题，后来被毛泽东批评为“三箭齐发”。时任校党委副书记刘冰不赞成这个讲话，同时对迟、谢二人的一些不良作风不满，矛盾很深。
