武后与高宗调查得知了前方将帅的表现，才特受苏定方为主帅，再度出师征讨西突厥的。
苏定方果然不负所望，以他的勇气、谋略和智慧，取得了讨伐西突厥的重大军事胜利。当他率领大军近逼西突厥时，沙钵罗倾其全军而迎，拥有十万军队。大兵在今天的额尔齐斯河的西岸列阵，绵亘十里。苏定方自为前驱，只率精兵万余靠近了敌营。沙钵罗自以为兵超苏定方十倍之数，乃长驰直进，企图围歼唐军。苏定方令步兵据南原，枪刺尽向外，待敌深入而击，自率骑兵在北原列阵候敌。
沙钵罗欺定方兵寡，挥军攻南原的步兵阵地。而几次冲击，苏定方布置的步兵阵地坚如磐石。苏定方看见敌军气馁了，便率骑兵向敌阵冲锋。其军队无不奋勇争先，敌军挡不住唐军的攻势，大溃而逃。苏定方挥师全力追击，赶了三十里，斩获数万人。第二天继续进攻，西突厥军队和群众纷纷投降，沙钵罗仅率数百骑西窜。
苏定方兵进伊犁河西部的邪罗斯川，迫追沙钵罗。此时北风疾吹，大雪纷飞，很快平地积雪二尺。诸将请求雪晴再追击敌人主帅，苏定方则说:“敌人正恃大雪相阻，必以为我军不能前时，一定会在附近休整。我军正好借机猛进，必要擒拿敌首。如等待天晴，敌人也会远窜，想擒获就困难了。吃些苦头，建立大功的时候到了!”于是挥军踏雪速行，所到之处，突厥纷纷投降。到了双河，离沙钵罗牙帐二百里时，苏定方命部队列阵推进。追不多久，正好遇见沙钵罗与残部射猎寻食。苏定方乘其不备，纵兵攻击，再斩获沙钵罗部众数万，沙钵罗再度逃走。不久，即被投降唐军的土人执送唐营，西突厥宣告灭亡。沙钵罗可汗被押送长安，为高宗免死封官，病死于长安。
高宗、武后命于西突厥故地天山北路建北庭都护府，统辖昆陵、濛池二都护和二十三个都督府。龙朔二年(661年)在天山南路分置十六个都督府，及八十州，一百一十个县，军府一百二十六个，皆隶属安西都都府。
这次对西突厥的用兵，是贞观以后，高宗朝取得的首次军事胜利。从而解除了西突厥在唐朝西境的威胁，恢复了唐朝在西域的统治地位，对巩固西部边联，维护国家统一，发展中原和西域各民族的经济文化交流，发展商业流通，起到了积极作用。
在大唐东部的朝鲜半岛上，是高丽、百济和新罗的三国鼎立。新罗与唐朝关系密切，却受到高丽和百济的联合进攻，唐太宗晚年曾钦征高丽，但却无功而返。
