当时所进献的秘方和炼丹药可谓五花八门。其中“红铅”作为最流行的炼丹制药之法，是将处女月经和药粉经过拌和、焙炼而成，形如辰砂。还有一种“含真饼子”，即婴儿出生时口中所含的血块。据说这些药物能够起到强身健体和增强性欲的作用。在“壬寅宫变”两年前，宫内这种炼丹之风达到了极点。嘉靖帝信用方士段朝用等人炼制丹药，不惜牺牲宫女的身体，甚至年轻的生命。为了采得足够的炼丹原料，皇帝强迫宫女们服食催经下血的药物，轻则极大损伤宫女身心，重则造成失血过多甚至血崩，许多人因此丧命。此外，为了防止泄漏炼药的秘密，甚至可能杀掉取过血的宫女灭口。可以推测，当时部分宫女亲眼目睹宫内姐妹们饱经残害，自知这种灾难早晚会降临到自己头上，因而才决定拼死一搏，她们明知无论能否成功，死是在所难免，但既然怎么都是死，不如与嘉靖帝同归于尽。
第二种观点认为，是宁嫔王氏首谋发动这次宫变的。为什么王氏要指使宫女们杀死嘉靖帝呢?据说是这样的。世宗自嘉靖元年大婚后，身体很虚弱，经常气喘、咳嗽，直至嘉靖九年还没有孩子。嘉靖十年，世宗在宫中钦安殿建坛求嗣，以求得到一个儿子。起初，以礼部尚书为监礼使，文武大臣轮流值班进香，一直没有效果。到嘉靖十五年，请道士邵元节等主持祈坛。事情也是巧合，当年，后宫妃嫔就生了男孩，以后又生了好几个孩子。宁嫔王氏也在这一年为嘉靖帝生了一个儿子，按惯例，她应该由嫔晋为妃，可是不知为什么，世宗没有晋封她。因此宁嫔王氏心存不满。她便在嘉靖帝夜宿于宠妃曹氏宫中时，指使杨金英等宫女将皇帝勒死以作为报复，同时也可把责任推到曹氏身上。这一说法大抵是根据一般宫闱斗争的逻辑所进行的猜测，但于情理并不符。因为，一个生有皇子的妃嫔，为了争宠而冒如此大的风险，没有这样的必要，十几位宫女为给主人争宠而不顾生死谋害皇帝，而且如此一致的态度，可能性也不大。
第三种观点认为，世宗喜怒无常，任意残害宫女而导致了这次宫变。
据历史资料记载，嘉靖帝性格残暴，喜怒无常，任意对待臣下，和后宫从皇后到宫女。孝洁皇后陈氏仅仅因为对朱厚熜好色有所不满，朱厚熜便雷霆大发，陈氏和她腹中的孩子一起死去。陈氏死后，朱厚熜立顺妃张氏为后，宠爱有加。然而，朱厚熜就因为一件小事，一怒之下废了张氏，改立德妃方氏为后。方氏在壬寅宫变中对嘉靖帝有救命之恩，但她处死了皇帝宠妃曹氏。朱厚熜心有戒恨。几年后，后宫失火，朱厚熜竟然眼看着大火燃烧而不救，使方氏在害怕和惊吓中死亡。
对皇后都是如此，嘉靖帝对待出身低微的宫女宫婢，当然不看在眼里。朝鲜史书所载，朱厚熜虽然贪色，但宫人只要犯了一点小小的错误，从不宽恕，痛加责打，因此多达二百多位宫女被打死。这种非人的待遇，使宫女们担惊害怕，蓄谋拼死斗争。而这起宫变也正是因为这种原因，宫女才发出“咱们下手了罢，强如死在他手里”的呼声。
