虽然张仲景的医术非常高超，但有些病他也不能医治。自公元196年汉献帝开始，战乱繁频，张仲景的家族，原来有200多人，在不到10年的时间里，就有2/3死于瘟疫，其中又有7/10是死于伤寒病。
张仲景痛定思痛，他决心要控制瘟疫的流行，根治伤寒病。从此他“勤求古训，博采众方”，刻苦研读古代医书，继承《内经》等古典医籍的基本理论，广泛借鉴其他医家的治疗方法，结合个人临床诊断经验，研究治疗伤寒杂病的方法。
这时候，东汉王朝四分五裂，张仲景官不能做，家也难回。公元205年，他到岭南隐居，开始着手撰写《伤寒杂病论》。到公元210年，终于写成了划时代的临床医学名着《伤寒杂病论》，共16卷。经后人整理成为《伤寒论》和《金匮要略》两本书。《伤寒杂病论》系统地概括了“辨证施治”的理论，为我国中医病因学说和方剂学说的发展做出了重要贡献。后来该书被奉为“方书之祖”，张仲景也被誉为“经方大师”。
张仲景写成该书后仍专心研究医学，直到公元219年与世长辞，终年69岁。晋武帝司马炎统一天下后的公元285年，张仲景的遗体才被后人运回故乡安葬，并在河南南阳修建了医圣祠和仲景墓。
