但是，盛极而衰，和珅的好运已经到头了。一进入嘉庆朝，和珅就接二连三地遭受家庭的不幸。嘉庆元年七月，被和珅视若掌上明珠的次子才两岁就夭折了。一个月后，其情同手足的弟弟和琳在贵州军营染受瘴气身亡，使和珅如失臂膀，打击很大。次年，和珅又添新痛，他唯一的孙子又夭折了。到了嘉庆三年二月，结发妻子冯氏也撒手而去，和珅虽姬妾如云，但与冯氏感情很深，他曾写下多首诗悼念亡妻，其中有“今日我哭伊，他年谁送我”之句。斯言如谶，在连续三年家中死去四个亲人后，和珅本人的死期也不远了。
嘉庆四年正月初三日(1799年2月7日)辰刻，八十九岁高龄的乾隆寿终正寝，和珅的靠山顷刻间倒下了，嘉庆已经无所顾忌了。但是，嘉庆没有马上对和珅动手，当天还任命和珅与睿亲王淳颖等一起总理丧仪大事。不过，也就在同一天，嘉庆在悲痛忙乱之中仍不忘传旨召他的老师朱珪即速回京，就已经发出信号了。
初四日，嘉庆专门发了一道上谕，谴责前方镇压白莲教起义的将帅“惟思玩兵养寇，藉以冒功升赏”，矛头已直指后台的和珅。当天，即突然解除了和珅、福长安的军机大臣之职，命其昼夜在大内守灵，不许出入，隔断二人与外界的联系，将其软禁在宫中。
初五日，给事中王念孙、御史广兴等纷纷上疏，弹劾和珅种种不法情状，这可能是经嘉庆特别授意的。初八日，在公布太上皇乾隆遗诏的同时，嘉庆宣布革除和珅、福长安的一切职务，交由刑部收监，并命成亲王永 、仪亲王永璇、额附拉旺多尔济、定亲王绵恩及大学士刘墉、董诰，兵部尚书庆桂等负责查抄其家产，会同审讯。
十一日，在初步查抄、审讯后，嘉庆宣布了和珅的二十大罪状，主要有欺君罔上、压搁军报、任用私人、僭越制度、贪婪聚敛等，并通报各省督抚，命其讨论定罪，也就是要他们都表个态。嘉庆在上谕中处处谴责和珅获罪于先皇乾隆，那么在大丧期间处置这位先皇的宠臣也就名正言顺了。
