为了反抗国民党政府白色恐怖统治，揭露其内战阴谋，1945年11月25日，西南联大、云南大学、中法大学等高校的6000余名学生在西南联大草坪集会，潘琰带领同学们高呼口号“反对内战、建设国家”等口号，再次成为了国民党特务机关的眼中钉、肉中刺。他们派遣军队镇压学生运动，最后被激愤的学生击溃。
第二天，潘琰号召同学们罢课，抗议反动派武装的干涉和镇压。她还组织同学们成立宣传队，躲开特务的监视，在学校张贴“反对内战”的标语，并高唱歌颂共产党的歌曲。至11月30日，国民党加大了对学生运动的镇压力度，大批特务和流氓在街上和学校跟踪学生，潘琰和她的宣传队陷入非常危险的境地。
12月1日，西南联大地下党支部收到情报，国民党军警要抓人，他们通知潘琰和宣传队员小心提防。当日上午，潘琰结束了在昆明一所商校演讲走出校门时，已被特务盯上。中午11点半，60余个带着铁棍的特务冲进西南联大师范学院，潘琰扔下饭碗，带着手无寸铁的学生退到事先进行过联动防御演习的昆华工校。潘琰站在石头上大喊一声“打狗特务”，同学们纷纷抄起棍棒，开门打了出去。
就在特务们即将被赶出师院之际，他们丧心病狂地朝潘琰等带头学生中间扔去手榴弹，几声巨响，潘琰倒在地上，她的腹部被炸伤了。担心同学们的安危，潘琰一边死顶着大门不让特务进入，一面大喊“同学们，要团结”，话音刚落，特务们再次冲进师院，围住潘琰。
国民党云南省党部助理干事龚正德认识黑名单上的潘琰，当着同学们的面拿着铁棍朝潘琰受伤的肚子用力连捅三下。同学们赶紧用帆布床把潘琰和几个重伤同学抬到云南大学附属医院，而特务们再次聚集到医院门口。医院外科主任刘崇智教授不顾危险为潘琰实施了手术，但潘琰腹内有手榴弹碎片，多个器官出现破裂，动脉也断了一根，手术已经无效。
躺在病床上的潘琰时而昏迷，时而被剧痛疼醒，这位30岁的共产主义女战士在最后一次醒来时，看着身边的战友们，只说了四个字“战斗!战斗!”，便永远地闭上了眼睛。同学们一起围拢在潘琰的病床边放声大哭。
“一二·一”惨案中，潘琰和师院同学李鲁连、昆华工校学生张华昌以及南菁中学老师于再一起壮烈牺牲。昆明3万多名学生自发集会为他们送行，出殡时，闻一多、吴晗等民主人士走在队伍前列，面对着潘琰的遗体，闻一多泣不成声，亲自写下“民不畏死，奈何以死惧之”的挽词。
