降伏高句丽
乾封元年(666年)，高句丽莫离支泉盖苏文死，其子泉男生继位，但为其弟泉男健驱逐，特遣使者向唐求救。唐高宗派庞同善、高品前去慰纳，为泉男健所拒，于是，唐高宗命薛仁贵率军援送庞同善、高品。行至新城，庞同善为高句丽军袭击，薛仁贵得知后，率军及时赶到，击斩敌首数百级，解救了庞同善。庞同善、高品进至金山，又为高句丽军袭击，薛仁贵闻讯后，率军将高句丽军截为两断奋击，斩首五万余级，并乘胜攻占高句丽南苏、木底、苍岩三城，与泉男生相遇。对此，唐高宗亲自给薛仁贵写信说：“金山的战事，贼兵非常多，你冲在士兵前面，奋力杀敌，不顾自己的性命，左冲右击，所向无前，各部军队非常的有勇气，才使得这次战役很快就取得了胜利。应该好好地建功立业，成全这美名啊!”
接着，薛仁贵又率两千人，进攻高句丽重镇扶余城，这时，部将都以兵少，劝他不要轻进。薛仁贵说：“兵员在于会用，不在人多。”于是率军出征，这次战役，他身先士卒，共杀敌万余人，攻拔扶余城，一时声威大振，扶余川40余城，纷纷望风降服。
之后薛仁贵一路凯歌，与李勣大军会师于高句丽都城平壤城外。高句丽归降，唐朝分其境为九都督府、四十二州、一百县，并于平壤设安东都护府以统之。诏命薛仁贵率兵二万人与刘仁轨留守平壤。薛仁贵以功授右威卫大将军，封平阳郡公，兼检校安东都护。薛仁贵移至新城，抚养孤儿，赡养老人，治理盗贼，提拔任用高句丽的人才，表彰奖励品德高尚、行为优异的百姓，一时间高句丽人都非常喜悦，甚至忘却亡国之痛。
兵败大非川
咸亨元年(670年)，唐朝为了打击吐蕃和光复吐谷浑，出动五万大军护送吐谷浑王还青海，以薛仁贵为为逻娑道行军大总管，阿史那道真、郭待封为副总管。
郭待封是名将郭孝恪之子，曾为鄯城镇守，不甘心屈居薛仁贵之下，经常违抗薛仁贵的节制。唐军抵达青海湖南面的大非川，将要赶往乌海，薛仁贵对郭待封说：“乌海地势险要毒气又多，我军进必死之地，真是条险路，但是行军迅速就会成功，缓慢就会失败。这里大非岭宽阔平坦，可以设置两座营栅，把全部军需物资藏在营栅里，留下一万人守卫，我军快速挺进，乘敌人没有准备去袭击他，就可消灭了。”
薛仁贵率军先行，至河口遇到吐蕃军，击破吐蕃军，斩获略尽，收获其牛羊等万余头，回军至乌海城，以待后援。郭待封傲慢，不听从薛仁贵之命，领着粮草辎重等缓缓前行。等郭待封军进至乌海时，吐蕃二十余万大军来救乌海，进击郭待封军，郭待封军惨败，军粮及辎重都被吐蕃军掳掠而去。薛仁贵只得退军，屯驻于大非川。吐蕃派出四十余万大军进攻唐军，唐军不敌，大败。薛仁贵无奈，只好与吐蕃大将论钦陵约和，才得以退军，然而吐谷浑自此沦陷。薛仁贵叹息说：“今年是庚午年，降娄星当值，不应该到西方打仗，当年魏国的邓艾因此死在蜀国，我本来就知道必然失败。”因为战败，薛仁贵被革职除名为平民。
再度起用
没过多久，高丽留下的军队叛乱，薛仁贵被起用为鸡林道总管。又因事获罪流放到象州，碰上朝廷大赦才回家。
开耀元年(681年)，唐高宗念及薛仁贵旧功，召见薛仁贵，对他说：“以前在万年宫，没有你，我都变成鱼了。你还曾经为我消灭过九姓突厥，高句丽，中国北方、东方的向中国称臣，这都是你的功劳啊。我怎么会忘记你呢。但是，有人在我跟前告你，说你在乌海城下故意放跑了敌人，以致于失利。这件事让我非常遗憾现在辽西不安宁，瓜州沙州的路都不能通了，你怎么能安稳地睡在家里，不给我指挥打仗去呢?”就这样，薛仁贵被重新起用了，官拜瓜州长史、右领军卫将军、检校代州都督。
永淳元年(682年)，突厥阿史德元珍率军入侵云州，薛仁贵奉命征讨。突厥人问：“唐朝的将领是谁?”回答说“：薛仁贵。”突厥人说：“我听说薛将军流放到象州已经死了，怎能复生?”薛仁贵脱掉头盔去见他们，突厥人仔细一看大惊失色，都下马排队拜揖，渐渐逃走。薛仁贵乘势追击，大败突厥，斩杀突厥军上万人，俘虏三万人，夺取驼马牛羊三万余头，取得云州大捷。
永淳二年(683)，薛仁贵去世，终年七十岁。追认为左骁卫大将军、幽州都督，官府提供车马，护送灵柩返回故乡，埋葬于山东省嘉祥县。
