①《汉书·匈奴传》。
公元前2世纪左右，即中原地区的秦和西汉初期，西域地区分布着36个国家，大者有几十万人，小者不过数千人。从地理分布上看，主要分布在三个地区：塔里木盆地南缘为南道诸国，包括楼兰、且末、于阗、莎车等国;塔里木盆地北缘为北道诸国，包括疏勒、龟兹、焉耆、车师等国;准噶尔盆地东部散布着姑师、卑陆、蒲类等一些小国。盆地西部的伊犁河流域，原来居住着塞人。西汉初年，居住在敦煌祁连山一带的月氏人，由于被匈奴所迫，西迁到此处，赶走了塞人，建立了大月氏国。不久，河西地区的乌孙人为了摆脱匈奴人的压迫，向西迁徙，把月氏人赶走，占领了这块土地。
西汉初年，匈奴冒顿单于征服西域，设僮仆都尉，向各国征收繁重的赋税。匈奴还以西域作为军事上的据点和经济上的后盾，向西汉进攻。西汉王朝的统治者在同匈奴斗争的过程中，逐渐认识到西域的重要性，特别是汉武帝即位后，从匈奴降人的口中得知西迁的大月氏有报复匈奴之意后，便决定沟通与西域的联系，联络大月氏夹攻匈奴。
公元前138年(建元三年)，汉中(陕西城固)人张骞自愿应募出使西域。当年，他率领一百多名随行人员出陇西，向西域进发。西行不久，张骞等人便被匈奴俘获，被拘禁了十余年。在经历了种种困难之后，终于找到一个机会逃了出来。他们越过葱岭，经大宛、康居，终于在妫水(今阿富汗北部阿姆河一带)找到了大月氏。但大月氏占有大夏故地，这里土地肥沃，又很少有敌人骚扰，人民安居乐业，已无报复匈奴之意。加之与汉朝相距太远，便谢绝了汉提出的联合对付匈奴的要求。张骞在大月氏停留一年有余，后取道塔里木盆地南缘东归。途中又被匈奴扣留一年多，后趁匈奴内乱，与奴隶出身的堂邑父一起逃出。公元前126年(元朔三年)，二人回到了西汉王朝的首都长安。张骞虽然没有达到联络大月氏共击匈奴的目的，但却沟通了西汉王朝与西域的联系，使西汉政府增加了对西域的了解。为了表彰他们的功绩，汉武帝封张骞为太中大夫，堂邑父为奉使君。
公元前119年(元狩四年)，在失去河西走廊后，匈奴向西北退却，依靠西域诸国的人力、物力，与西汉对抗。公元前119年(元狩四年)，汉武帝再任张骞为中郎将，率300多名随员，携带金币丝帛等财物 数千巨万，牛羊万头，第二次出使西域。此行的目的，一是招与匈奴有矛盾的乌孙东归故地，以断匈奴右臂;二是宣扬国威，劝说西域诸国与汉联合，使之成为汉王朝之 外臣.张骞到达乌孙时，恰逢乌孙内乱，没有达到劝说乌孙东归的目的。不过，张骞的副使则分别访问了中亚的大宛、康居、大月氏、大夏等国，扩大了西汉王朝的政治影响，增强了相互间的了解。张骞一行偕乌孙使者数十人于元鼎二年(公元前115年)返抵长安。
张骞是西汉开辟通往西域道路的第一个使者，他的坚强意志和勇敢精神一直为后人所传颂。张骞两次出使西域，促进了中西经济文化交流。此后，汉朝和西域各国经常互派使者，大者数百，少者百余人。促进了双方贸易的发展，形成了 商胡贩客，日款于塞下②的景象。但是，处于西域东端的楼兰、姑师(后称车师)仍在匈奴的控制之下，他们在匈奴的挑唆下，经常出兵攻杀汉朝使者，劫掠商旅财物，成为汉通往西域的严重障碍。为确保西域通道，汉将赵破奴、王恢于元封三年(公元前108年)率700轻骑突袭楼兰，后赵破奴又率军数万击破姑师，并在酒泉至玉门关一线设立亭障，作为供应粮草的驿站和防守的哨所。
元鼎二年(公元前115年)随张骞至长安的乌孙使者回国，报告汉王朝的强盛后，增强了乌孙王昆莫对汉王朝的信任。他再次派使者到长安，表示 愿得尚汉公主，为昆弟，请求与汉和亲。元封六年(公元前105年)，汉武帝把江都王刘建之女细君作为公主嫁给昆莫，并 赐乘舆服御物，为备官属宦官侍御数百人。细君死后，汉王朝又将楚王刘戊之女解忧公主嫁给乌孙王岑陬。这两次和亲，对于巩固汉与乌孙的友好关系，使乌孙成为汉在西方牵制匈奴的一支重要力量，以及发展双方经济、文化交流等，都起到了积极作用。
为了打破匈奴对大宛的控制并获得大宛的汗血马，汉武帝还于太初元年(公元前104年)和太初三年(公元前102年)两次派贰师将军李广利西征大宛，迫使大宛进贡良马几十匹，中马以下牡牝三千余匹。此后，汉政府在楼兰、渠犁(新疆塔里木河北)和轮台(新疆库车县东)驻兵屯垦，置校尉。
这是汉在西域最早设立的军事和行政机构，为后来设西域都护创造了条件。