建元二年出陇西，经匈奴，被俘。在匈奴10年余，娶妻生子，但始终秉持汉节。后逃脱，西行至大宛，经康居，抵达大月氏，再至大夏。元朔六年(前123)春，张骞随卫青征匈奴右贤王部，立奇功，封博望侯。元狩二年(前121)，与李广出右北平(今河北东北部)击匈奴左贤王部;张骞因迟误军期，使李广所率四千将士损失殆尽，当斩，用侯爵赎罪，得免为庶人。后张骞复劝武帝联合乌孙(在今伊犁河流域)，武帝乃拜骞为中郎将，公元前119年率300人，牛羊金帛以万数，出使乌孙。张骞到乌孙，分遣副使往大宛、康居、月氏、大夏等旁国,此行也取得了很大的成果，西域各国也派使节回访长安.乌孙遣使送张骞归汉，并献马报谢。元鼎二年(前115)，张骞还。翌年卒。
出使西域
当时汉匈交恶，汉朝正在准备进行一场抗击匈奴的战争。一个偶然的机会，汉武帝从一匈奴俘虏口中了解到，西域有个大月氏国家，其王被匈奴单于杀死，还把他的头颅做成酒器。月氏人忍受不了匈奴的奴役，便迁徙到天山北麓的伊犁河流域。后又受乌孙国的攻击，再向西南迁到妫水(今阿姆河)流域。月氏王想报杀父之仇，但苦于无人相助。武帝了解这些情况后，想联合大月氏，以「断匈右臂」。于是决定派使者出使大月氏。张骞以郎官身分应募，肩负出使月氏任务。
武帝建元二年(前138年)，张骞奉命率领一百多人，从陇西(今甘肃临洮)出发。一个归顺的“胡人”、堂邑氏的家奴堂邑父，自愿充当张骞的向导和翻译。他们西行进入河西走廊。这一地区自月氏人西迁后，已完全为匈奴人所控制。正当张骞一行匆匆穿过河西走廊时，不幸碰上匈奴的骑兵队，全部被抓获。匈奴的右部诸王将立即把张骞等人押送到匈奴王庭(今内蒙古呼和浩特附近)，见当时的军臣单于(老上单于之子)。
军臣单于得知张骞欲出使月氏后，对张骞说：“月氏在吾北，汉何以得往?使吾欲使越，汉肯听我乎?”这就是说，站在匈奴人的立场，无论如何也不容许汉使通过匈奴人地区，去出使月氏。就像汉朝不会让匈奴使者穿过汉区，到南方的越国去一样。张骞一行被扣留和软禁起来。
匈奴单于为软化、拉拢张骞，打消其出使月氏的念头，进行了种种威逼利诱，还给张骞娶了匈奴的女子为妻，生了孩子。但均未达到目的。他“不辱君命”、“持汉节不失”。即始终没有忘记汉武帝所交给自己的神圣使命，没有动摇为汉朝通使月氏的意志和决心。张骞等人在匈奴一直留居了十年之久。
至元光六年(前129年)，敌人的监视渐渐有所松弛。一天，张骞趁匈奴人的不备，果断地离开妻儿，带领其随从，逃出了匈奴王庭。
这种逃亡是十分危险和艰难的。幸运的是，在匈奴的十年留居，使张骞等人详细了解了通往西域的道路，并学会了匈奴人的语言，他们穿上胡服，很难被匈奴人查获。因而他们较顺利地穿过了匈奴人的控制区。
但在留居匈奴期间，西域的形势已发生了变化。月氏的敌国乌孙，在匈奴支持和唆使下，西攻月氏。月氏人被迫又从伊犁河流域，继续西迁，进入咸海附近的妫水地区，征服大夏，在新的土地上另建家园。张骞大概了解到这一情况。他们经车师后没有向西北伊犁河流域进发，而是折向西南，进入焉耆，再溯塔里木河西行，过库车、疏勒等地，翻越葱岭，直达大宛(今乌兹别克斯坦费尔干纳盆地)。路上经过了数十日的跋涉。
这是一次极为艰苦的行军。大戈壁滩上，飞沙走石，热浪滚滚;葱岭高如屋脊，冰雪皑皑，寒风刺骨。沿途人烟稀少，水源奇缺。加之匆匆出逃，物资准备又不足。张骞一行，风餐露宿，备尝艰辛。干粮吃尽了，就靠善射的堂邑父射杀禽兽聊以充饥。不少随从或因饥渴倒毙途中，或葬身黄沙、冰窟，献出了生命。