1646年8月，清军进攻福建，隆武帝罹难。10月中旬郑芝龙降清，郑成功力劝未果，愤然断绝父子关系：“今吾父不听儿言，倘有不测之祸，儿只有缟素而已。”
那份决绝与愤怒，只有内心坚如磐石的人才会说得出口。在大义和孝心面前，他选择了大义；在苟活与赴死的交叉路口，他义无反顾地选择了赴死。对亲情的失望，更拨旺了他的斗志，更坚定了他对舍生取义的坚持。
这以后清军进袭安平，据说郑成功之母不堪被辱自杀身亡，郑成功发誓与清政府誓不两立。于是，率领部下先在广东南沃岛起兵，并坚毅执著领导着东南沿海的抗清斗争。为确保战斗力，郑成功赏罚分明，每战必议功过，作战不力的人会被处死。因此，也出现错不至死的部将被杀死的情况，这成为后来施琅等人离队的重要原因。
1653年，南明永历帝(朱由榔)又封他为“延平郡王”。当年和次年，在清廷授意下，郑芝龙两次写信致郑成功，劝他归降，被断然拒绝。
收复台湾的那些日夜
为收复国土，把台湾作为抗清的根据地，1661年农历三月，郑成功亲自率舰队从金门料罗湾出发，24日，大军进入澎湖海面，忽遇狂风暴雨，郑成功传令大军连夜破浪前进。
农历四月初一拂晓，郑成功抵达鹿耳门港外。由鹿耳门外进入台江有两条航道：一条是一鲲身和北线尾岛之间的南航道，口宽水深，但有敌舰防守，又为陆炮所瞰制，不易通过。另一条是北线尾岛北端的鹿耳门航道。北航道口窄水浅，水中淤沙，荷军还沉船堵塞，只有在涨潮时才能通过。因此，荷军没有设防。