但让陈胜没料到的是，吴广久攻荥阳不下，大军西进受阻。 荥阳是通向关中的重要通道，自古以来就是兵家必争之地。附近还有秦囤积大量粮食的敖仓。拿下荥阳，就打开了通向关中的门户。再取敖仓，既可切断秦军粮草供应，同时也解决了起义军的军需问题。陈胜派重兵攻取荥阳的战略意图非常明确。当吴广攻取荥阳受挫的消息传回陈县，陈胜十分着急，为确保战略意图的实现，即决定另派周文为将军率兵西击秦，利用吴广大军牵制秦军主力的条件，绕过荥阳，直取函谷关。周文大军斩关夺隘，势如破竹，一直打到离秦都咸阳仅百余里的戏地(今陕西临潼境内)。进军途中，百姓奋起响应，队伍不断扩大，当时已拥有战车千乘，士兵数十万人。骄奢淫逸的秦二世闻听起义军逼近咸阳，如晴天霹雳，大惊失色。在都城空虚，调兵不及的情况下，只好依少府章邯之谋，赦免在骊山陵服役的几十万刑徒，封章邯为将军，临时组编军队阻击起义军。正在休整的农民起义军被突如其来的几十万秦军打了个措手不及，被迫退出关中。在曹阳亭(今河南灵宝东北)固守、抗击秦军数十天后，又败退渑池。坚强不屈的周文在几经挫创、无粮无援的情况下，又率部与敌激战十余日，终因寡不敌众，拔剑自刎。 周文大军失败后，气焰嚣张的章邯带兵继续东进，围攻荥阳的农民军面临腹背受敌的危险，起义军将领田臧与假王吴广意见不合，认为“假王骄，不知兵权，不可与计，非诛之”(《史记·陈涉世家》)，竟假借陈胜之名杀害了吴广，结果导致这支起义军部队全军覆没。形势就此开始逆转。起义军内部的弱点和矛盾逐渐暴露出来。一方面，陈胜称王后，其思想逐渐发生演变，与群众的关系日益疏远。比如早先和陈胜一起给地主种田的一个同乡听说他做了王，特意从登封阳城老家来陈县找他，敲了半天门也没人搭理。直到陈胜外出，拦路呼喊其小名，才被召见，一起乘车回宫。因是陈胜的故友，所以进进出出比较随便，有时也不免讲讲陈胜在家乡的一些旧事。不久有人对陈胜说：“客愚无知，颛妄言，轻威。”(《史记·陈涉世家》)陈胜便十分羞恼，竟然把“妄言”的伙伴杀了。当年所说的“苟富贵，勿相忘”的话早抛到了九霄云外。自此以后，“诸陈王故人皆自引去，由是无亲王者”(《史记·陈涉世家》)。
另一方面，随着反秦斗争的开展，革命队伍内部的离心倾向也在滋生蔓延。陈胜派往各地的将领各存异心，争相称王，起义军内部公开分裂。如北征的武臣自立为赵王，蜕变为割据头目。其部将韩广在攻略燕地后也自立为燕王。攻取魏国旧地的周市虽未自立为王，却立了魏国后裔宁陵君魏咎为王，而自任魏相，割地自保。与此同时，群起响应的各地英豪也不再听陈胜节制，直接孤立了作为反秦主力的陈胜“张楚”政权，给了秦军反扑的机会。秦将章邯解除了起义军对荥阳的包围后，即倾全力进攻陈县。秦二世二年(前209年，汉初承秦制，十月为岁首)十二月，陈胜亲率农民军将士与秦军展开激战，虽奋力拼搏，终究未能挽回败局，被迫退至下城父(今安徽蒙城西北)，准备重新聚集力量，再做反秦的努力。但没想到，竟被跟随自己数月的车夫庄贾杀害，成为千古遗恨。陈胜被害，激起其旧时侍从、将军吕臣极大悲愤。他在新阳(今安徽界首北)重举义旗，组建“苍头军”，从秦军手中夺回陈县，处死了投降秦军的叛徒庄贾，重新竖起“张楚”大旗。原奉命东下发展的部将召平，也假借陈胜名义，拜原楚国名将项燕的儿子项梁为上柱国，使之渡过乌江，西上击秦。反秦斗争再次恢复生机。陈胜从谋划起义，到称王立国，再到兵败被害，前后不过半年时间，但他点燃的反秦烈火烧红了大半个中国。“陈胜虽死，其所置遗侯王将相竟亡秦，由涉首事也。”(《史记·陈涉世家》)三年后，刘邦领导的农民起义军杀入咸阳，推翻了暴秦统治，中国历史上第一次大规模农民战争最终取得了胜利。陈胜死后，被辗转埋葬在芒砀山主峰西南。刘邦称帝后，追封陈胜为“隐王”，派30户丁役守护陈胜墓，并按王侯待遇对陈胜年年杀牲祭祀。
