1959年6月3日，新加坡自治邦成立，而人民行动党也在自治邦政府的首次选举中成为立法议院第一大党，由李光耀出任自治邦政府总理。此后，李光耀一直希望与马来亚合并成立“马来西亚”，从而为新加坡经济发展提供保障，最后还可以铲除在当地日渐壮大的“马共”势力。
1961年，以李光耀为首的“反共分子”与党内的“亲共分子”决裂。1963年7月，李光耀在伦敦与马来亚东姑阿都拉曼(东姑拉曼)政府达成协议，“星马”正式合并。合并后的马来西亚联邦政府与李光耀主导的新加坡自治邦政府采取行动，逮捕了新加坡的多名“马共”高层。
“星马”合并后，马来西亚联邦政府与新加坡自治邦政府在经济等多项政策上很快就产生严重的分歧。1964年，新加坡发生种族骚乱，李光耀政府籍此指责马来西亚首相东姑阿都拉曼与联邦政府试图推行“种族沙文主义”，企图使马来人在联邦内享有特殊的高等待遇，并在幕后煽动在新加坡的马来人反对新加坡自治邦政府。而联邦政府高层则对此十分反感，也因随后双方多次协商未果，导致新加坡最终在1965年被驱逐出马来西亚联邦，并于8月9日被迫宣布独立。
新加坡独立后，李光耀积极的推动经济改革与发展，在其任内推动了开发裕廊工业园区、创立了公积金制度、成立贪污调查局、并进行教育改革等多项政策，成功使得新加坡在三十年内发展成为亚洲最富裕繁荣的国家之一。今天的新加坡政府以高效率、廉洁着称，且人民的生活水平较其他亚洲国家高出许多。
1990年，李光耀辞去总理职务，但是留任内阁资政。他始终提倡“亚洲价值观”，认为亚洲国家不需要完全依照西方的价值观行事。李光耀因此也一直对西方国家对他专制的批评不加理会，认为西方民主不能强加给亚洲人民。
2011年5月14日，李光耀与另一位前总理吴作栋发表联合声明，宣布不会出任新内阁任何职务。